Các lựa chọn kháng thể đơn dòng hiện tại cho bệnh đa xơ cứng

Dược Mỹ. 2023;48(3):40-44.

TÓM TẮT: Bệnh đa xơ cứng (MS), một bệnh tự miễn mãn tính, khó đoán và làm suy nhược hệ thần kinh trung ương, có thể ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Các triệu chứng rất khác nhau và từ nhẹ đến nặng. Liệu pháp điều chỉnh bệnh (DMT), bao gồm điều trị bằng kháng thể đơn dòng (mAb), là tiêu chuẩn chăm sóc cho MS vì các tác nhân này làm chậm sự tiến triển của bệnh đồng thời giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các đợt tái phát. Trong MS, mAbs điều chỉnh hệ thống miễn dịch để làm chậm tác động lên não và tủy sống, và chúng thường được ưa chuộng hơn vì hiệu quả, hồ sơ tác dụng phụ thuận lợi và tần suất dùng thuốc. Nghiên cứu gần đây đã tập trung vào sự phát triển của các liệu pháp mới. Dược sĩ có thể đóng nhiều vai trò khác nhau trong việc quản lý MS và sử dụng mAb, và sự tham gia của họ sẽ tiếp tục phát triển khi có các liệu pháp mới.

Bệnh đa xơ cứng (MS) là một bệnh tự miễn mãn tính, khó đoán của hệ thần kinh trung ương (CNS), trong đó các tế bào T tấn công tủy sống và não trong khi vẫn để nguyên các cơ và dây thần kinh. Cuộc tấn công này dẫn đến viêm và cuối cùng là mất myelin (nghĩa là mất vỏ myelin bảo vệ các sợi thần kinh), cũng như tổn thương hoặc mất sợi trục trong CNS. ^1-4 Các khu vực xảy ra hiện tượng mất myelin thường được gọi là mảng hoặc tổn thương; những thứ này xuất hiện trên MRI, dẫn đến chẩn đoán MS. ² Một khi dây thần kinh bị mất myelin, khả năng dẫn truyền điện của nó sẽ chậm lại và yếu đi, dẫn đến các triệu chứng của bệnh đa xơ cứng. ^1,3 Không có cách chữa trị cho MS.

Triệu chứng

Các triệu chứng của MS rất khác nhau và có bản chất từ ​​nhẹ đến nặng. Khi MS tiến triển, các triệu chứng thường trở nên tồi tệ hơn do tổn thương sợi trục gia tăng và các biểu hiện phức tạp khác của bệnh. ³ Những triệu chứng này có thể được kiểm soát bằng liệu pháp dược lý, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức trong điều trị. Các triệu chứng ban đầu phổ biến của MS bao gồm mệt mỏi, suy nhược, ngứa ran, tê và mờ mắt; các triệu chứng muộn phổ biến bao gồm suy giảm nhận thức, co thắt cơ, đau, tiểu không tự chủ, trầm cảm, nhạy cảm với nhiệt, rối loạn chức năng tình dục, đi lại khó khăn (dáng đi không ổn định) và rối loạn thị lực nghiêm trọng. ^3.4

Phân nhóm lâm sàng

MS là một bệnh tiến triển xấu đi theo thời gian. Bốn phân nhóm chính của MS là hội chứng phân lập lâm sàng (CIS), bệnh đa xơ cứng tái phát (RRMS), bệnh đa xơ cứng tiến triển thứ phát (SPMS) và bệnh đa xơ cứng tiến triển nguyên phát (PPMS); SPMS có thể được phân loại thêm là hoạt động hoặc không hoạt động. ^5.6 CIS, là thuật ngữ chỉ đợt triệu chứng thần kinh đầu tiên của bệnh nhân, thường cấp tính và kéo dài ít nhất 24 giờ. Không có sốt và nhiễm trùng trong giai đoạn đầu tiên này, nhưng bệnh nhân có các triệu chứng thần kinh. Chẩn đoán MS được thực hiện dựa trên việc phát hiện các tổn thương não bằng MRI. Sự hiện diện của các tổn thương cho thấy khả năng xảy ra một đợt khác hoặc tái phát là rất cao. ^3.4 Tái phát liên quan đến các triệu chứng thần kinh mới kéo dài ít nhất 24 đến 48 giờ do chấn thương mới trong não. ³ Để xác định xem bệnh MS của bệnh nhân có đang tiến triển hay không, điều quan trọng là phải xác định xem một triệu chứng là mới hay tái phát.

RRMS, loại phụ phổ biến nhất, nói chung là nhẹ nhất. Trong RRMS, bệnh nhân có các triệu chứng thần kinh mới hoặc xấu đi, bao gồm cả những triệu chứng được liệt kê trong phần trước. Những lần tái phát này được theo sau bởi các giai đoạn phục hồi không hoàn toàn hoặc hoàn toàn được gọi là thuyên giảm. Trong thời gian thuyên giảm, các triệu chứng có thể biến mất hoặc trở nên ổn định và lâu dài hơn. ^3,5 Tiến triển thêm của MS không xảy ra trong giai đoạn thuyên giảm này. Trong SPMS, thường theo sau RRMS, bệnh nhân bị suy giảm chức năng thần kinh và tiến triển của tình trạng khuyết tật. ^4-6 Dạng hoạt động của SPMS liên quan đến tái phát, hoạt động MRI mới cho thấy sự hình thành mảng bám bổ sung trong một khoảng thời gian nhất định hoặc cả hai; những tính năng này không xảy ra với dạng không hoạt động. ^5.6 PPMS khác với các phân nhóm khác ở chỗ không có tái phát và thuyên giảm sớm, nhưng chức năng thần kinh trở nên tồi tệ hơn khi bắt đầu có các triệu chứng MS. ⁵ Chiến lược điều trị phụ thuộc vào phân nhóm MS; do đó, điều quan trọng là phải phân biệt chính xác giữa các kiểu phụ khác nhau.

Kháng thể đơn dòng

Liệu pháp điều chỉnh bệnh (DMT) là tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân mắc bệnh MS. Chức năng chính của DMT là thay đổi tiến trình của bệnh. Trong MS, các mục tiêu tổng thể của DMT là giảm bớt các đợt tái phát và tổn thương, đồng thời trì hoãn tình trạng khuyết tật về thể chất và tinh thần; tuy nhiên, những loại thuốc này không chữa khỏi bệnh MS hoặc làm giảm các triệu chứng, vì vậy chúng không giúp bệnh nhân cảm thấy tốt hơn hoặc cải thiện chất lượng cuộc sống của họ. Các liệu pháp khác là cần thiết để kiểm soát triệu chứng; chúng có thể bao gồm các loại thuốc điều trị suy giảm nhận thức, trầm cảm, mệt mỏi, suy giảm dáng đi, co cứng, run, co giật, rối loạn chức năng bàng quang và rối loạn cương dương. ^2-4 Kháng thể đơn dòng (mAbs) được coi là DMT. mAb là một loại protein được sản xuất trong phòng thí nghiệm gắn vào một mục tiêu cụ thể trong cơ thể, chẳng hạn như kháng nguyên, loại tế bào cụ thể hoặc vi rút. ⁷ Các ứng dụng phổ biến của mAbs bao gồm điều trị nhiễm trùng COVID-19, ung thư, thải ghép, rối loạn tự miễn dịch và rối loạn hệ thần kinh. Trong bệnh đa xơ cứng, mAbs được sử dụng để điều chỉnh hệ thống miễn dịch nhằm giảm bớt các cuộc tấn công của hệ thần kinh trung ương và giảm hiệu quả các đợt tái phát cũng như tình trạng viêm dẫn đến tổn thương. ^2-4

Năm 2004, FDA đã phê duyệt natalizumab cho các dạng MS tái phát, đây là mAb đầu tiên được phê duyệt cho chỉ định này. Kể từ đó, alemtuzumab và ofatumumab đã được phê duyệt cho RRMS và ocrelizumab đã được phê duyệt cho các dạng MS tiến triển. Ngoài ra, rituximab được sử dụng ngoài nhãn hiệu cho RRMS và—giống như các mAbs khác—được Viện Hàn lâm Thần kinh học Hoa Kỳ (AAN) khuyến nghị như một tùy chọn DMT tiềm năng. ^{số 8}

Vào năm 2018, AAN đã cập nhật hướng dẫn thực hành của mình về DMT ở người lớn mắc bệnh MS. ^{số 8} Nói chung, mAbs nên được kê đơn dựa trên đánh giá lâm sàng và việc bắt đầu điều trị nên được điều chỉnh cho phù hợp với bệnh nhân sau khi thảo luận về các mục tiêu điều trị và thu thập tiền sử chi tiết. Nếu một mAb không phù hợp với bệnh nhân, hướng dẫn gợi ý rằng người kê đơn nên đánh giá hoạt động của bệnh, tuân thủ điều trị, hồ sơ tác dụng phụ và cơ chế cụ thể của từng liệu pháp trước khi chuyển đổi. Để bắt đầu điều trị bằng DMT, AAN đề xuất alemtuzumab hoặc natalizumab cho những bệnh nhân trong giai đoạn tái phát- thuyên giảm có MS hoạt động mạnh. Ocrelizumab được khuyến nghị cho những bệnh nhân mắc PPMS, vì đây là DMT duy nhất được chứng minh là có ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh ở những bệnh nhân phải đi cấp cứu. Ocrelizumab nên được sử dụng ở những bệnh nhân có khả năng được hưởng lợi trừ khi rủi ro lớn hơn lợi ích. ^{số 8} BẢNG 1 tóm tắt các mAbs được sử dụng trong MS, bao gồm chỉ định của chúng, khuyến nghị về liều lượng cho người lớn, tác dụng phụ, thông số giám sát và các thông tin quan trọng khác.

Khi natalizumab đang được cân nhắc, bệnh nhân nên được sàng lọc thông qua xét nghiệm máu đơn giản để tìm kháng thể vi rút John Cunningham (JCV). Nếu kết quả dương tính, bệnh nhân có nhiều nguy cơ mắc bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML), một tình trạng liên quan đến chất trắng của não. ^8,9 PML do polyomavirus JC (tức là JCV) gây ra. Vi-rút này vô hại ở hầu hết mọi người, nhưng ở những người dương tính với kháng thể JCV, vi-rút này có thể được kích hoạt lại thông qua liệu pháp mAb. Sự kích hoạt lại này có thể nghiêm trọng ở chỗ vi-rút sẽ tấn công các tế bào tạo myelin. Tỷ lệ tử vong của PML là khoảng 30% đến 50% và những bệnh nhân sống sót có thể bị khuyết tật thần kinh nghiêm trọng. ⁹ Nguy cơ mắc PML tăng tùy thuộc vào mức độ đáp ứng kháng thể chống JCV và liệu bệnh nhân có bị ức chế miễn dịch trước đó hay không. ⁹ AAN đề xuất sử dụng một mAb khác nếu rủi ro cao, mặc dù ocrelizumab và rituximab cũng có rủi ro này. ^{số 8}

Thuốc tiền xử lý

Tác dụng phụ cụ thể của thuốc của mAbs được liệt kê trong BẢNG 1 ; tuy nhiên, đối với tất cả các mAbs, các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm sốt, ớn lạnh, mệt mỏi, nhức đầu, hạ huyết áp, phản ứng da liễu, buồn nôn, nôn và tiêu chảy. Với việc truyền tĩnh mạch hầu hết các mAbs, nhiều tác dụng phụ trong số này xảy ra trong phản ứng truyền dịch liên quan đến quá mẫn cảm. ^10-20 Để giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng này, bệnh nhân thường được cho dùng thuốc và chất lỏng trước khi truyền dịch. Các loại thuốc thông thường được sử dụng trước khi truyền IV bao gồm methylprednisolone để ngăn ngừa các phản ứng qua trung gian miễn dịch, diphenhydramine cho các phản ứng ngứa và da liễu, và acetaminophen để ngăn ngừa sốt và ớn lạnh. BAN 2 tóm tắt các khuyến nghị tiền mê cho alemtuzumab, ocrelizumab và rituximab khi được truyền tĩnh mạch, cùng với liều lượng và thời gian tối ưu. Cần lưu ý rằng natalizumab cũng được dùng qua đường truyền tĩnh mạch, nhưng nó không có khuyến cáo tiền mê cụ thể. ^10-20

Vắc xin khuyến nghị

Vì mAbs can thiệp vào hệ thống miễn dịch của bệnh nhân, nên sẽ tăng nguy cơ nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm trùng đường hô hấp dưới, nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm nấm và nhiễm vi-rút. ^21-11 Nhiễm trùng có thể phòng ngừa bằng vắc-xin có thể ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân mắc bệnh MS. Bệnh nhân mắc bệnh đa xơ cứng đang dùng DMT có nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng có thể phòng ngừa được bằng vắc-xin, đặc biệt là vi-rút varicella zoster và vi-rút viêm gan B. AAN có một hướng dẫn riêng về vắc-xin trong MS khuyên không nên sử dụng vắc-xin sống ở những bệnh nhân sử dụng mAbs vì hệ thống miễn dịch suy yếu của họ; vắc-xin sống nên được tiêm 6 tuần trước khi bắt đầu điều trị, nếu có thể. Vắc-xin bất hoạt, bao gồm vắc-xin cúm, an toàn để sử dụng và được khuyến khích mạnh mẽ để ngăn ngừa bệnh trừ khi có chống chỉ định cụ thể cho bệnh nhân. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đang bị tái phát, tất cả các loại vắc-xin nên được hoãn lại cho đến khi giải quyết lâm sàng, dựa trên dữ liệu cho thấy rằng việc chủng ngừa có thể làm trầm trọng thêm mức độ nghiêm trọng của bệnh tái phát. ^{hai mươi mốt}

Liệu pháp trong đường ống

Tiên lượng của MS đã thay đổi đáng kể kể từ khi phát triển DMT, cụ thể là mAbs. Một số lựa chọn trị liệu hiện đang được thử nghiệm lâm sàng dưới dạng liệu pháp bổ trợ hoặc đơn trị liệu ở bệnh nhân mắc bệnh đa xơ cứng. Vào cuối năm 2021, 11 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đang đánh giá việc sử dụng bốn loại thuốc mới để điều trị các dạng MS tái phát và thuyên giảm: IMU-838, ubituximab, tolebrutinib và evobrutinib. ²²

Mặc dù những loại thuốc này mang lại hy vọng, nhưng có lẽ tiến bộ hứa hẹn nhất là vắc-xin phòng ngừa MS. Trong hơn 40 năm, dịch tễ học của MS đã được quy cho bệnh bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng, gây ra bởi vi rút Epstein-Barr (EBV). ^22,23 Nghiên cứu được công bố vào năm 2022 đã xác thực mối liên hệ giữa EBV và MS dựa trên phân tích 10 triệu quân nhân Hoa Kỳ được thực hiện trong suốt một thập kỷ. ²⁴ Các nhà nghiên cứu kết luận rằng những bệnh nhân tiếp xúc với EBV có khả năng phát triển MS cao hơn khoảng 32 lần so với những người không tiếp xúc, chỉ có một bệnh nhân phát triển MS mà không tiếp xúc với EBV trước đó. Mặc dù hầu hết bệnh nhân bị MS đã từng tiếp xúc với EBV, nhưng không phải tất cả bệnh nhân tiếp xúc với EBV đều phát triển thành MS. Các yếu tố làm tăng nguy cơ mắc bệnh đa xơ cứng ở những bệnh nhân này bao gồm hút thuốc lá, thiếu vitamin D và di truyền. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng nếu có thể ngăn ngừa nhiễm EBV thì nguy cơ mắc bệnh MS có thể giảm. ²⁴ Một số công ty công nghệ sinh học đã đạt được tiến bộ đáng kể trong việc phát triển vắc-xin đặc biệt để phòng ngừa EBV. ²³

Vai trò của dược sĩ

Dược sĩ vẫn là một nguồn tài nguyên có thể truy cập cho bệnh nhân, người chăm sóc và nhà cung cấp. Khi các thử nghiệm lâm sàng tiếp tục và các hướng dẫn dựa trên bằng chứng được cập nhật, dược sĩ nên tuân thủ các hướng dẫn hiện tại về việc sử dụng mAbs trong MS. Các dược sĩ làm việc trong các cơ sở dược phẩm hoặc phòng khám chuyên khoa thường tham gia rất nhiều vào việc theo dõi liệu pháp MS để đảm bảo hiệu quả và an toàn. Ngoài ra, dược sĩ trong bất kỳ môi trường nào cũng có thể hỗ trợ các nhà cung cấp với sự cho phép trước hoặc kháng cáo cần thiết để có được bảo hiểm và giúp bệnh nhân đăng ký các chương trình hỗ trợ do các nhà sản xuất thuốc cung cấp. Dược sĩ có thể giáo dục và tư vấn cho bệnh nhân về các loại thuốc và những gì mong đợi từ liệu pháp mAb. Dược sĩ cũng có thể củng cố các mục tiêu điều trị và cải thiện việc tuân thủ dùng thuốc bằng cách theo dõi bệnh nhân một cách thường xuyên. Các rào cản tuân thủ có thể được thảo luận trong mỗi lần tương tác và dược sĩ có thể hỗ trợ giải pháp. Dược sĩ có thể đóng nhiều vai trò khác nhau trong việc quản lý MS và sử dụng mAbs, và sự tham gia của họ sẽ tiếp tục phát triển khi có các liệu pháp mới.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. Viện Rối loạn Thần kinh và Đột quỵ Quốc gia (NINDS). Bệnh đa xơ cứng. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/multiple-sclerosis. Accessed September 13, 2022.
2. Huang WJ, Chen WW, Zhang X. Bệnh đa xơ cứng: bệnh lý, chẩn đoán và điều trị. Exp Ther Med. 2017;13(6):3163-3166.
3. Olek MJ, Howard J. Biểu hiện lâm sàng, diễn biến và tiên lượng bệnh đa xơ cứng ở người lớn. Đăng TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UptoDate, Inc. www.uptodate.com. Accessed September 11, 2022.
4. Bainbridge JL, Miravalle A, Shieen Wong P, Makelky MJ. Bệnh đa xơ cứng. Trong: DiPiro JT, Yee GC, Posey LM, et al, eds. Dược lý trị liệu: Phương pháp tiếp cận sinh lý bệnh. tái bản lần thứ 11. New York, NY: Đồi McGraw; 2020.
5. Hiệp hội đa xơ cứng quốc gia. Các loại bệnh đa xơ cứng. www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS. Accessed October 3, 2022.
6. My-MS.org. Các loại bệnh đa xơ cứng. https://my-ms.org/ms_types.htm. Accessed October 12, 2022.
7. Viện Ung thư Quốc gia. Kháng thể đơn dòng. www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/monoclonal-antibody. Accessed September 19, 2022.
8. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, et al. Tóm tắt các khuyến nghị hướng dẫn thực hành: các liệu pháp điều chỉnh bệnh cho người lớn mắc bệnh đa xơ cứng: báo cáo của Tiểu ban Phát triển, Phổ biến và Thực hiện Hướng dẫn của Học viện Thần kinh Hoa Kỳ. Thần kinh học. 2018;90(17):777-788.
9. NINDS. Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/progressive-multifocal-leukoencephalopathy. Accessed October 12, 2022.
10. Olek MJ, Mowry E. Các liệu pháp điều chỉnh bệnh cho bệnh đa xơ cứng: dược lý, cách dùng và tác dụng phụ. Đăng TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UptoDate, Inc; 2022. www.uptodate.com. Accessed September 20, 2022.
11. Alemtuzumab. Trong: Thuốc Lexi (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; Ngày 18 tháng 2 năm 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 29, 2022.
12. Thông tin sản phẩm Lemtrada (alemtuzumab). Cambridge, MA: Genzyme Corp; Tháng 8 năm 2022.
13. Natalizumab. Trong: Thuốc Lexi (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18 tháng 2 năm 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
14. Thông tin sản phẩm Tysabri (natalizumab). Cambridge, MA: Biogen Inc; tháng 12 năm 2021.
15. Ocrelizumab. Trong: Thuốc Lexi (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18 tháng 2 năm 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
16. Thông tin sản phẩm Ocrevus (ocrelizumab). Nam San Francisco, CA: Genentech, Inc; Tháng 8 năm 2022.
17. Ofatumumab. Trong: Thuốc Lexi (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18 tháng 2 năm 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
18. Thông tin sản phẩm Kesimpta (ofatumumab). Đông Hanover, NJ: Tập đoàn Dược phẩm Novartis; Tháng 9 năm 2022.
19. Rituximab. Trong: Thuốc Lexi (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; Ngày 18 tháng 2 năm 2022. https://online.lexi.com. Accessed October 3, 2022.
20. Thông tin sản phẩm Rituxan (rituximab). Nam San Francisco, CA: Genentech, Inc; Tháng 12
21. Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, et al. Tóm tắt cập nhật hướng dẫn thực hành: nhiễm trùng có thể phòng ngừa bằng vắc-xin và tiêm chủng trong bệnh đa xơ cứng: báo cáo của Tiểu ban Phát triển, Phổ biến và Thực hiện Hướng dẫn của Học viện Thần kinh học Hoa Kỳ. Thần kinh học. 2019;93(13):584-594.
22. Hoffman M. Cập nhật đường ống: tình trạng phát triển lâm sàng cho bệnh đa xơ cứng. Thần kinh sống. www.neurologylive.com/view/pipeline-update-status-clinical-development-multiple-sclerosis. Accessed September 16, 2022.
23. Maple PA, Ascherio A, Cohen JI, et al. Tiềm năng của vắc-xin EBV để ngăn ngừa bệnh đa xơ cứng. Thần kinh phía trước. 2022;13:887794.
24. Boyle A. Nghiên cứu đột phá trong quân đội Hoa Kỳ tìm thấy mối liên hệ giữa vi rút MS, Epstein-Barr. Y học Hoa Kỳ. www.usmedicine.com/clinical-topics/multiple-sclerosis/ground-breaking-study-in-u-s-military-finds-link-between-ms-epstein-barr-virus/. Accessed September 18, 2022.

Nội dung trong bài viết này chỉ dành cho mục đích thông tin. Nội dung không nhằm mục đích thay thế cho lời khuyên chuyên nghiệp. Việc phụ thuộc vào bất kỳ thông tin nào được cung cấp trong bài viết này là rủi ro của riêng bạn.